肥胖二型糖尿病（Obesity-related type 2 diabetes）是一種日益嚴重的全球性健康問題，其病因復雜，涉及多重病理缺陷。其實肥胖二型糖尿病並不單是胰島素抗性及 胰島素釋放不足這麼簡單。最近研究指出，肥胖二型糖尿病有8大成因 ， 稱之為糖尿病不祥八重奏（Ominous Octet）。現在就讓糖尿病專家，張偉成醫生詳細解說。
三巨頭
「三巨頭」（Triumvirate）是指導致肥胖二型糖尿病的三個主要關鍵因素，張偉成醫生表示這一概念由拉爾夫·德弗龍佐（Ralph DeFronzo）於 1987 年提出，是「不祥八重奏」概念的前身，亦是我們當時理解 T2DM 的核心。這三個關鍵因素包括：
- β細胞功能障礙：負責產生胰島素的胰臟β細胞受損。
- 肌肉胰島素抗性：肌肉細胞對胰島素的反應減弱， 血糖不能搬進肌肉細胞內， 產生高血糖。
- 肝臟胰島素抗性：肝臟對胰島素的敏感度下降，肝臟不停製造葡萄糖， 導致腹高血糖。
不和諧四重奏
「不和諧四重奏」（Disharmonious Quartet）描述了肥胖二型糖尿病發展中的4個關鍵因素，這些因素相互作用，共同導致血糖控制失調。張偉成醫生表示這一概念延伸自上面提及的「三巨頭」，進一步增加了一個關鍵因素，第4個主要因素是：
脂肪細胞功能障礙。脂肪細胞對胰島素的抗脂肪分解作用減低，釋放過量的遊離脂肪酸（FFA）。這些 FFA 擾亂了葡萄糖調節，損害了胰島素分泌，並促進了肝臟糖質新生。另外，功能失調的脂肪細胞也會產生促發炎脂肪細胞因子，令問題變得更加複雜。
典型五重奏
「典型五重奏」（Typical Quintet）就是一個再進一步擴展「不和諧四重奏」的概念，肥胖二型糖尿病增加了第5個關鍵因素，從而更全面地描述了影響這種疾病進展的多個生物學過程。張偉成醫生表示第5個關鍵因素是腸促胰素（Incretins）作用。這是胃腸道分泌的荷爾蒙，當中包括GLP-1（胰高血糖素樣勝肽1）及GIP（葡萄糖依賴性促胰島素勝肽）
- GLP-1（胰高血糖素樣勝肽1）：在正常情況下，它會抑制胰高血糖素（Glucagon）分泌並促進胰島素釋放。在肥胖二型糖尿中，GLP-1 不足，導致高血糖。
- GIP（葡萄糖依賴性促胰島素勝肽）：雖然增加，但無法有效刺激胰島素產生。
不祥八重奏
1. 胰島素抗性
在肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素抗性是二型糖尿病最初的問題之一，這導致了體內對於胰島素的利用效率降低，進而影響到血糖的控制。
2. 胰島β細胞功能障礙
隨著病情的進展，胰島中的β細胞在持續的高血糖壓力下逐漸失去其生產和分泌足夠胰島素的能力。
3. 肝臟的過度葡萄糖產生
即使在高血糖的情況下，肝臟仍不當地產生過多的葡萄糖，進一步加劇血糖控制問題。
4. GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）缺陷
GLP-1是一種腸道激素，能夠促進胰島素分泌並延緩胃排空，但在二型糖尿病患者中常見GLP-1功能不足。
5. 胃排空的異常
二型糖尿病患者可能會經歷不正常的胃排空速率，這可以導致餐後血糖水平的快速升高。
6. 腎臟的葡萄糖重吸收增加
糖尿病患者的腎臟可能會過度重吸收葡萄糖，從而對抗尿液中葡萄糖的排除。
7. 大腦對食慾和血糖調控的異常
大腦中對食慾和滿足感的調控在二型糖尿病患者中可能出現異常，導致過食和血糖控制問題。
8. 脂肪組織激素的異常
脂肪細胞釋放的激素（如瘦素和脂肪細胞因子）在糖尿病患者中可能出現功能異常，這會進一步影響胰島素抗性和炎症狀態。
「不祥八重奏」的提出，令醫學界對於二型糖尿病的認識更加全面，也為開發針對這些特定病理進程的治療策略提供了基礎。張偉成醫生表示透過對這些關鍵因素的綜合管理，糖尿病治療希望能更有效地改善患者的病情和生活質量。
治療及建議
基於肥胖二型糖尿病有那麼多的病理缺陷，張偉成醫生建議:
- 聯合使用多種藥物來糾正多種病理生理缺陷
- 治療應不僅僅是降低 糖化血紅素 HbA1C， 應要針對各種不同缺陷
- 必須儘早開始治療，以預防/減緩早期糖尿IGT或糖尿患者β細胞持續衰竭。
張偉成醫生亦建議患者進行治療模式轉變，即從飲食／運動、二甲雙胍（可提高胰島素敏感性並具有抗動脈粥樣硬化作用）、噻唑烷二酮（TZD）（可提高胰島素敏感性、保留β細胞功能並發揮抗動脈粥狀硬化作用）和GLP-1 類似物（保留 β 細胞功能並促進減肥）及早開始合併治療。
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